A pesquisa foi realizada usando um método que pode medir tanto regiões ativas no DNA quanto fitas de RNA formadas em células individuais.
Os pesquisadores criaram um atlas detalhando o desenvolvimento genético inicial do cérebro das semanas 6 a 13 do crescimento embrionário.
Introdução
Este novo trabalho oferece uma visão abrangente da regulação gênica em diferentes regiões do cérebro, indo além de estudos anteriores que se concentraram principalmente no córtex.
Espera-se que o atlas ajude na compreensão dos erros de desenvolvimento que levam a tumores cerebrais pediátricos e possa ajudar no desenvolvimento de tratamentos direcionados.
Além disso, o estudo faz parte do projeto mais amplo “Atlas de Células do Desenvolvimento Humano”, que visa mapear o desenvolvimento genético de vários órgãos.
Fatos Relevantes
- Mapeamento cerebral extensivo: O atlas fornece um mapa detalhado da ativação gênica e do desenvolvimento celular no cérebro durante os estágios embrionários iniciais.
- Potenciais Aplicações Clínicas: Os insights deste atlas estão sendo usados para estudar e entender as origens do câncer cerebral em crianças, potencialmente levando a novas estratégias terapêuticas.
- Esforço de pesquisa colaborativa: Esta pesquisa é parte de um esforço maior, financiado por fundações proeminentes, para criar atlas celulares abrangentes para múltiplos órgãos, melhorando nossa compreensão do desenvolvimento humano e da doença.
Fonte: Instituto Karolinska
O Estudo
Em um artigo publicado na Nature, pesquisadores do Karolinska Institutet apresentam um atlas do desenvolvimento inicial do cérebro.
O atlas pode ser usado, entre outras coisas, para descobrir o que deu errado no desenvolvimento de tumores cerebrais em crianças e também para encontrar novos tratamentos.
Uma equipe internacional de pesquisa liderada pelo Karolinska Institutet mapeou o desenvolvimento genético inicial do cérebro e agora pode apresentar um atlas do desenvolvimento embrionário entre as semanas 6 e 13.
“Este é o primeiro estudo abrangente do desenvolvimento cerebral com foco na regulação gênica. Estudos anteriores quase sempre se concentraram no córtex, ou córtex cerebral.
Nosso estudo é um mapeamento sistemático de todo o cérebro para que todas as regiões possam ser comparadas umas com as outras”, diz Sten Linnarsson, professor de Biologia de Sistemas Moleculares do Departamento de Bioquímica Médica e Biofísica do Karolinska Institutet e líder de pesquisa do estudo.
Quando o cérebro começa a se desenvolver no embrião inicial, ele começa com algo como um tubo, onde as paredes do tubo se desenvolverão no cérebro e o centro cheio de líquido do tubo se tornará os ventrículos, a cavidade do cérebro.
Entre as semanas 6 e 13 de gravidez, há uma rápida especialização das células nas paredes da trompa. Isso acontece através de uma reação em cascata muito complexa, onde são secretadas substâncias que induzem as primeiras células a se desenvolverem de uma determinada maneira.
Essas células então secretam sinais adicionais que controlam o próximo estágio de desenvolvimento celular e assim por diante.
Os sinais ativam genes que produzem proteínas que especializam os diferentes tipos celulares e também atuam como novos sinais.
“É esse processo, como, em que ordem e em quais tipos celulares os genes são ativados durante esse processo de formação cerebral que temos estudado.
Queríamos acompanhar o processo do DNA ao RNA, à proteína em cada etapa”, diz Sten Linnarsson.
A pesquisa foi realizada usando um método que pode medir tanto regiões ativas no DNA quanto fitas de RNA formadas em células individuais. Os pesquisadores montaram o quebra-cabeça e agora podem apresentar um mapa de como ele funciona.
A pesquisa faz parte do maior projeto sueco “Human Developmental Cell Atlas”, onde vários grupos de pesquisa estudaram o desenvolvimento genético do cérebro, coração, pulmões e assim por diante.
A pesquisa no projeto está avançando e os pesquisadores estão usando os mapas para encontrar respostas para o que deu errado na doença.
“Estamos estudando agora o aparecimento do câncer cerebral em crianças. Felizmente, é uma doença rara, mas das várias doenças que levam à morte em crianças, é uma das mais comuns.
“Estamos estudando os tumores que surgem durante o desenvolvimento do cérebro embrionário e usando o atlas para tentar entender os mecanismos do desenvolvimento normal que deram errado e como isso impulsiona a formação e o crescimento do tumor”, diz Sten Linnarsson.
Financiamento
A investigação foi financiada pela Erling-Persson Family Foundation, pela Knut and Alice Wallenberg Foundation, pela Swedish Foundation for Strategic Research e pelo EC Horizon 2020.
Sten Linnarsson é conselheiro científico da Moleculent, Combigene e Oslo University Center of Excellence in Immunotherapy.
Ele e o primeiro autor Camiel Mannens também são acionistas da EEL Transcriptomics AB, que detém os direitos de propriedade intelectual da EEL-FISH.
Abstract : Acessibilidade da cromatina durante o neurodesenvolvimento humano no primeiro trimestre
O cérebro humano se desenvolve através de uma cascata fortemente organizada de eventos padronizados, induzidos pela expressão de fatores de transcrição e mudanças na acessibilidade da cromatina.
Embora a expressão gênica através do cérebro em desenvolvimento tenha sido descrita em resolução de célula única, atlas semelhantes de acessibilidade da cromatina têm sido focados principalmente no prosencéfalo.
Aqui descrevemos a acessibilidade da cromatina e a expressão gênica pareada em todo o cérebro humano em desenvolvimento durante o primeiro trimestre (6-13 semanas após a concepção).
Definimos 135 clusters e usamos medidas multiômicas para ligar elementos cis-regulatórios candidatos à expressão gênica. O número de regiões acessíveis aumentou com a idade e ao longo da diferenciação neuronal.
Usando uma rede neural convolucional, identificamos possíveis sítios funcionais de ligação ao fator de transcrição em intensificadores que caracterizam subtipos neuronais.
Aplicamos este modelo a elementos cis-regulatórios ligados ao ESRRB para elucidar seu mecanismo de ativação na linhagem celular de Purkinje.
Finalmente, ligando polimorfismos de nucleotídeo único associados à doença a elementos cis-regulatórios, validamos possíveis mecanismos patogênicos em várias doenças e identificamos neurônios gabaérgicos derivados do mesencéfalo como sendo os mais vulneráveis a mutações relacionadas ao transtorno depressivo maior.
Nossos resultados fornecem uma visão mais detalhada dos principais mecanismos regulatórios gênicos subjacentes ao surgimento de tipos de células cerebrais durante o primeiro trimestre e uma referência abrangente para estudos futuros.
Referência
Author: Sten Linnarsson
Source: Karolinska Institute
Contact: Sten Linnarsson – Karolinska Institute
Original Research: Open access.
“Chromatin accessibility during human first-trimester neurodevelopment” by Sten Linnarsson et al. Nature
