Uma revisão científica recente afirma que todas as doenças inflamatórias começam aqui – incluindo TDAH, autismo, dificuldades de aprendizagem, diabetes e doença de Parkinson.
Sumário
- Uma proporção significativa do seu sistema imunitário reside no seu tracto gastrointestinal. Pesquisadores de Harvard já identificaram a população específica de bactérias intestinais que modulam respostas imunes localizadas e sistêmicas para afastar invasores virais
- Bacteroides fragilis e outras bactérias da família Bacteroides iniciam uma cascata de sinalização que induz a liberação de interferon-beta, que protege contra a invasão viral, estimulando as células imunes a atacar o vírus e fazendo com que as células infectadas pelo vírus se autodestruam
- A permeabilidade intestinal mediada por zonulina desempenha um papel determinante na patogênese de muitas doenças inflamatórias crônicas. Zonulina é produzida em resposta a bactérias ruins. Ele libera as bactérias para fora, abrindo as junções apertadas
- Além do crescimento excessivo de bactérias, o glúten é um poderoso gatilho da liberação de zonulina, pois a via da zonulina interpreta erroneamente o glúten como um componente potencialmente prejudicial de um microrganismo
- Doenças inflamatórias crônicas associadas com desregulação da via zonulina e intestino permeável incluem doenças autoimunes, distúrbios metabólicos, doenças intestinais, doenças neuroinflamatórias e câncer do cérebro e fígado.
Introdução
Mais atenção do que nunca está sendo colocada em sua saúde intestinal, e compreensivelmente, considerando que uma proporção significativa de seu sistema imunológico reside em seu trato gastrointestinal.1
Como tal, otimizar seu microbioma intestinal é uma busca que vale a pena e que terá efeitos de longo alcance em sua saúde física e bem-estar emocional.
As evidências científicas crescentes também continuam a sugerir que um grande componente da nutrição se concentra em nutrir bactérias promotoras de saúde em seu intestino (e em outros lugares do e em seu corpo).
Ao fazer isso, você mantém os micróbios nocivos sob controle e reforça sua proteção contra doenças crônicas.
A doença começa em seu intestino
TDAH, autismo, dificuldades de aprendizagem, obesidade, diabetes2 e doença de Parkinson são apenas algumas das condições encontradas para ser influenciado pelo seu microbioma intestinal. Uma revisão científica de 20203 chega a dizer que toda doença inflamatória começa no intestino. Parte da culpa é do excesso de higiene. Em outras palavras, somos “limpos demais” para o nosso próprio bem.
Mas sua dieta também desempenha um papel crucial. O artigo aborda especificamente o papel da permeabilidade intestinal mediada por zonulina na patogênese de doenças inflamatórias crônicas (DIC ).
Segundo o autor, Dr. Alessio Fasano,4 gastroenterologista pediátrico, pesquisador e diretor do Centro de Pesquisa e Tratamento de Celíacos:5
“Além da composição genética e da exposição a gatilhos ambientais, o aumento inadequado da permeabilidade intestinal (que pode ser influenciado pela composição da microbiota intestinal), um sistema imunológico ‘hiperbeligerante’ responsável pelo equilíbrio tolerância-resposta imune e a composição do microbioma intestinal e sua influência epigenética na expressão genômica do hospedeiro foram identificados como três elementos adicionais na causa de CIDs.
Durante a última década, um número crescente de publicações tem se concentrado na genética humana, no microbioma intestinal e na proteômica, sugerindo que a perda da função da barreira da mucosa, particularmente no trato gastrointestinal, pode afetar substancialmente o tráfego de antígenos, influenciando a estreita interação bidirecional entre o microbioma intestinal e nosso sistema imunológico.
Essa conversa cruzada é altamente influente na formação da função do sistema imunológico intestinal do hospedeiro e, em última análise, na mudança da predisposição genética para o desfecho clínico.
Essa observação levou a uma revisitação das possíveis causas das epidemias de DIC (CID), sugerindo um papel patogênico chave da permeabilidade intestinal.
Estudos pré-clínicos e clínicos mostraram que a família zonulina, um grupo de proteínas que modulam a permeabilidade intestinal, está implicada em uma variedade de DIC incluindo doenças autoimunes, infecciosas, metabólicas e tumorais.
Esses dados oferecem novos alvos terapêuticos para uma variedade de CIDs nos quais a via da zonulina está implicada em sua patogênese.”
Bactérias, não genes, governam seu destino de saúde
Fasano ressalta que simplesmente não temos genes suficientes para dar conta da miríade de doenças crônicas que podem nos assolar. Os genes também não conseguem explicar o momento do início da doença.
Para resolver esses mistérios, devemos olhar para o microbioma, diz ele, pois “é a interação entre nós como indivíduos e o ambiente em que vivemos que dita nosso destino clínico”.
Além dos micróbios em si, a condição da mucosa intestinal também desempenha um papel significativo.
“Embora essa enorme interface mucosa (200 m2) não seja aparentemente visível, ela desempenha um papel fundamental por meio de suas interações dinâmicas com uma variedade de fatores provenientes do nosso ambiente circundante, incluindo microrganismos, nutrientes, poluentes e outros materiais”, explica Fasano.
Enquanto as tight junctions intracelulares costumavam ser pensadas como estáticas e impermeáveis, agora sabemos que esse não é o caso. Como explicado por Fasano, a zonulina é um poderoso modulador da permeabilidade intestinal.
No entanto, enquanto zonulina é um biomarcador de permeabilidade intestinal e desempenha um papel patogênico em muitas doenças inflamatórias crônicas, nem todos os DIC são causados por intestino permeável.
Proposta de Cadeia de Eventos que Leva ao CID
O gráfico abaixo, incluído na revisão de Fasano, mas originário de um artigo anterior6 intitulado “Zonulin, um regulador das funções de barreira epitelial e endotelial, e seuenvolvimento em doenças inflamatórias crônicas”, co-escrito por Fasano e Craig Sturgeon, detalha a “cadeia proposta de eventos que levam à doença inflamatória crônica”.
Em circunstâncias normais, uma homeostase saudável é mantida no revestimento do intestino de tal forma que, quando um antígeno é encontrado, nenhuma reação imunológica em excesso ocorre (anergia).
Sob o número 2 no gráfico, a disbiose intestinal está se instalando (ou seja, um desequilíbrio no número e diversidade da microflora intestinal), causando a produção excessiva de zonulina, o que, por sua vez, torna o revestimento do intestino mais permeável.
Segundo Fasano, os dois gatilhos mais poderosos da liberação de zonulina são o supercrescimento de bactérias e o glúten.
A zonulina é produzida em resposta a bactérias ruins7 – ajuda a eliminar as bactérias abrindo as junções apertadas – então o crescimento excessivo de bactérias faz sentido. Mas por que ele responde ao glúten?
Curiosamente, a via da zonulina interpreta erroneamente o glúten como um componente potencialmente prejudicial de um microrganismo.
É por isso que o glúten desencadeia a liberação de zonulina. Embora não seja citado por Fasano, o herbicida glifosato também desencadeia zonulina e é 10 vezes mais potente que o glúten!8º
A permeabilidade subsequente permite que o antígeno e a endotoxina derivados da microbiota migrem do lúmen para a lâmina própria (o tecido conjuntivo que faz parte da membrana mucosa que reveste o intestino), desencadeando assim a inflamação.
À medida que o processo continua a piorar (nº 3 no gráfico), sua resposta imune adaptativa entra em ação, desencadeando a produção de citocinas pró-inflamatórias, incluindo interferon gama (IFN-γ) e fator de necrose tumoral alfa (TNF-α).
Essas citocinas pioram ainda mais a permeabilidade, criando um ciclo vicioso. Eventualmente (nº 4), a tolerância da mucosa é completamente quebrada, resultando no aparecimento de uma doença inflamatória crônica.
Doenças inflamatórias crônicas ligadas ao intestino permeável
A doença inflamatória crônica específica que surge no final de tudo isso depende em parte de sua composição genética, em parte dos tipos de exposições que você teve e, em parte, da composição de seu microbioma intestinal. Como explica Fasano:9
“Além da predisposição genética e da exposição a gatilhos ambientais, a patogênese de uma variedade de CIDs parece envolver mudanças mutuamente influenciadas na permeabilidade intestinal/tráfico de Ag, ativação imunológica e mudanças na composição/função do microbioma intestinal.
A zonulina é um modulador das funções de barreira epitelial e endotelial … A disbiose intestinal pode causar a liberação de zonulina levando à passagem do conteúdo luminal através da barreira epitelial, causando a liberação de citocinas pró-inflamatórias que por si só causam aumento da permeabilidade, estabelecendo uma alça viciosa levando ao influxo maciço de Ags dietéticos e microbianos desencadeando a ativação de células T.
Dependendo da composição genética do hospedeiro, as células T ativadas podem permanecer dentro do trato gastrointestinal, causando CID do intestino … ou migrar para vários órgãos diferentes para causar CID sistêmica.”
Doenças inflamatórias crônicas associadas com desregulação da via zonulina incluem:
- Doenças autoimunes como doença celíaca, diabetes tipo 1, doença inflamatória intestinal, esclerose múltipla e espondilite anquilosante
- Distúrbios metabólicos como obesidade, resistência à insulina, doença hepática gordurosa não alcoólica, diabetes gestacional, hiperlipidemia e diabetes tipo 2
- Doenças intestinais como síndrome do intestino irritável, sensibilidade ao glúten não celíaca e disfunção entérica ambiental (uma doença crônica que afeta o intestino proximal)
- Doenças neuroinflamatórias como transtorno do espectro autista, esquizofrenia, transtorno depressivo maior e fadiga crônica/encefalomielite miálgica
- Cânceres cerebrais e hepáticos
Micróbios intestinais influenciam genes e podem influenciar o risco de câncer
Embora a inclusão do câncer nessa lista possa parecer estranha à primeira vista, alguns pesquisadores acreditam que o microbioma intestinal pode realmente acabar sendo um divisor de águas para a prevenção e o tratamento do câncer.
Não só foi demonstrado que as bactérias intestinais influenciam a expressão gênica,10 ,11 ativando alguns genes e desativando outros, uma pesquisa12 publicada em 2018 descobriu que os micróbios intestinais realmente controlam as respostas imunes antitumorais no fígado, e que os antibióticos podem alterar a composição das células imunológicas no fígado, desencadeando o crescimento do tumor.
“Os pesquisadores da Harvard Medical School identificaram a população específica de micróbios intestinais que modula a resposta imune localizada e sistêmica para afastar invasores virais.”
Certas bactérias intestinais também promovem a inflamação, que é um fator subjacente em praticamente todos os tipos de câncer, enquanto outras bactérias a sufocam.13 Demonstrou-se, inclusive, que a presença de certas bactérias intestinais aumenta a resposta do paciente a medicamentos antineoplásicos.14º
Uma maneira pela qual as bactérias intestinais melhoram a eficácia do tratamento do câncer é ativando seu sistema imunológico e permitindo que ele funcione de forma mais eficiente. Os pesquisadores realmente descobriram que, quando esses micróbios específicos estão ausentes, certas drogas anticâncer podem não funcionar.
Bactérias intestinais fazem parte da sua defesa antiviral
As bactérias intestinais também estão envolvidas em sua defesa antiviral, mostra a pesquisa15. Conforme relatado pela Harvard Medical School 18 de novembro de 2020:16
“Pela primeira vez, os pesquisadores da Harvard Medical School (…) identificaram a população específica de micróbios intestinais que modula a resposta imune localizada e sistêmica para afastar invasores virais.
A obra… identifica um grupo de micróbios intestinais, e uma espécie específica dentro dele, que faz com que as células imunológicas liberem substâncias químicas repelentes de vírus conhecidas como interferons tipo 1.
Os pesquisadores identificaram ainda a molécula precisa – compartilhada por muitas bactérias intestinais dentro desse grupo – que desbloqueia a cascata imunoprotetora.
Essa molécula, observaram os pesquisadores, não é difícil de isolar e pode se tornar a base para medicamentos que aumentam a imunidade antiviral em humanos.
Embora as descobertas ainda precisem ser replicadas e confirmadas, elas apontam para a possibilidade de que você possa aumentar sua imunidade antiviral resemeando seu intestino com Bacteroides fragilis e outras bactérias da família Bacteroides.17
Essas bactérias iniciam uma cascata de sinalização que induz a liberação de interferon-beta que protegem contra a invasão viral, estimulando as células imunológicas a atacar o vírus e fazendo com que as células infectadas pelo vírus se autodestruam.
“Especificamente, (…) uma molécula que reside na superfície da bactéria desencadeia a liberação de interferon-beta, ativando a chamada via de sinalização TLR4-TRIF”, explica Harvard.18 “Esta molécula bacteriana estimula uma via de sinalização imunológica iniciada por um dos nove receptores toll-like (TLR) que fazem parte do sistema imune inato.”
O papel da vitamina D
Pesquisas recentes também destacam o papel da vitamina D na saúde intestinal e na autoimunidade sistêmica. O artigo de revisão, publicado em 21 de janeiro de 2020, na Frontiers in Immunology, observa:19
“As doenças autoimunes tendem a compartilhar uma predisposição para a deficiência de vitamina D, que altera o microbioma e a integridade da barreira epitelial intestinal.
Nesta revisão, resumimos a influência das bactérias intestinais no sistema imunológico, exploramos os padrões microbianos que emergiram de estudos sobre doenças autoimunes e discutimos como a deficiência de vitamina D pode contribuir para a autoimunidade por meio de seus efeitos na função da barreira intestinal, composição do microbioma e/ou efeitos diretos nas respostas imunes.”
Como observado nesta revisão, a vitamina D tem vários efeitos regulatórios diretos e indiretos em seu sistema imunológico, incluindo a promoção de células T reguladoras (Tregs), inibindo a diferenciação de células Th1 e Th17, prejudicando o desenvolvimento e a função das células B, reduzindo a ativação de monócitos e estimulando peptídeos antimicrobianos de células imunes.
Dito isso, a relação entre vitamina D e autoimunidade é complicada. Além da imunossupressão, a vitamina D também parece melhorar as doenças autoimunes pela forma como afeta a composição da microbiota e a barreira intestinal.
A revisão cita pesquisas que mostram que seu status de vitamina D altera a composição do microbioma intestinal. De um modo geral, a deficiência de vitamina D tende a aumentar Bacteriodetes e Proteobactérias, enquanto a maior ingestão de vitamina D tende a aumentar a prevalência de Prevotella e reduzir certos tipos de Proteobactérias e Firmicutes.
Embora a pesquisa ainda seja escassa quando se trata do impacto da vitamina D nas bactérias intestinais, especialmente em pacientes com doença autoimune, a deficiência de vitamina D e as doenças autoimunes são comorbidades conhecidas e a suplementação de vitamina D é frequentemente recomendada para esses pacientes.
Vitamina D necessária para a manutenção da junção apertada
Mais conhecido é como a vitamina D suporta as defesas intestinais e das células imunológicas no intestino. Na verdade, a vitamina D é um dos componentes cruciais necessários para manter as tight junctions. Como explicado nesta revisão:20
“O epitélio intestinal está em constante interação com o meio externo. A integridade adequada da barreira e a função antimicrobiana nas superfícies epiteliais são críticas para manter a homeostase e prevenir a invasão ou supercolonização de determinadas espécies microbianas.
Um epitélio intestinal saudável e uma camada de muco intacta são fundamentais para proteger contra a invasão por organismos patogênicos, e a vitamina D ajuda a manter essa função de barreira …
Vários estudos descobriram que a sinalização de vitamina D3/VDR modula a quantidade e distribuição de proteína de junção apertada …
Como uma proteína ‘vazada’ que permite o movimento de íons para o lúmen intestinal, a expressão de claudina-2 no contexto de deficiência funcional de vitamina D pode contribuir para a patologia da colite …
A vitamina D regula o mRNA do peptídeo antimicrobiano e a expressão de proteínas, incluindo catelicidina, defensinas e lisozima… Peptídeos antimicrobianos, secretados principalmente pelas células de Paneth no intestino, são importantes mediadores da composição do microbioma …
As defensinas são secretadas por células epiteliais, células de Paneth e células imunes, e são componentes importantes da resposta imune inata no intestino.”
Como a vitamina D pode contribuir para a doença autoimune
De acordo com os autores, a deficiência de vitamina D pode contribuir para a doença autoimune, afetando o microbioma e o sistema imunológico da seguinte maneira:
- A deficiência ou suplementação de vitamina D altera o microbioma, e a manipulação da abundância ou composição bacteriana afeta a manifestação da doença.
- A falta de sinalização de vitamina D devido à deficiência alimentar pode prejudicar a integridade da barreira física e funcional do intestino, permitindo assim que as interações bacterianas estimulem ou inibam as respostas imunes.
- Suas defesas imunológicas inatas podem ser comprometidas se você for deficiente em vitamina D.
Como otimizar seu microbioma intestinal
Todas essas informações devem realmente levar para casa o ponto de que otimizar sua flora intestinal e nível de vitamina D é de importância crucial para uma boa saúde.
Ao resemear seu intestino com bactérias benéficas, você pode manter micróbios e fungos patogênicos sob controle e evitar que eles assumam o controle, e otimizar sua vitamina D ajudará a evitar intestino vazado.
Comer regularmente alimentos tradicionalmente fermentados e cultivados é a maneira mais fácil, eficaz e menos dispendiosa de causar um impacto significativo no microbioma intestinal.
As escolhas saudáveis incluem lassi (uma bebida de iogurte indiano), produtos lácteos orgânicos alimentados com grama cultivada, como kefir e iogurte, natto (soja fermentada) e vegetais fermentados de todos os tipos.
Embora eu não seja um grande defensor de tomar muitos suplementos (como eu acredito que a maioria de seus nutrientes precisam vir de alimentos), probióticos são uma exceção se você não comer alimentos fermentados em uma base regular.
Probióticos à base de esporos, ou esporebióticos, podem ser particularmente úteis quando você está tomando antibióticos. Eles também são um excelente complemento para probióticos regulares.
Os esporobióticos, que consistem na parede celular de esporos de bacilos, ajudarão a aumentar sua tolerância imunológica e, por não conterem cepas de bacilos vivos, apenas seus esporos – a casca protetora em torno do DNA e o mecanismo de funcionamento desse DNA – não são afetados por antibióticos.
Os antibióticos, como você deve saber, matam indiscriminadamente suas bactérias intestinais, boas e ruins. É por isso que infecções secundárias e função imunológica reduzida são efeitos colaterais comuns de tomar antibióticos.
A exposição crônica de baixas doses a antibióticos por meio de seus alimentos também afeta o microbioma intestinal, o que pode resultar em problemas crônicos de saúde e aumento do risco de resistência aos medicamentos. Por último, mas não menos importante, você também precisa evitar coisas que interrompam ou matem seu microbioma, e isso inclui:
- Antibióticos, a menos que absolutamente necessário
- Carnes criadas convencionalmente e outros produtos de origem animal, pois esses animais são rotineiramente alimentados com antibióticos em baixas doses, além de grãos geneticamente modificados e/ou tratados com glifosato
- Alimentos processados (como os açúcares em excesso alimentam bactérias patogênicas)
- Água clorada e/ou fluoretada
- Sabonete antibacteriano e produtos contendo
Referências
1 – Hopkinsmedicine.org, The Gut: Where Bacteria and Immune System Meet
2 – PLOS ONE February 5, 2010; 5(2): e9085
3 – F100Research 2020, 9(F1000 Faculty Rev):69
5 – F100Research 2020, 9(F1000 Faculty Rev):69
6 – Tissue Barriers 4:4, e1251384
7 – Biomed Network, Zonulin, Gluten, Glyphosate and Tight Junctions
8 – Biomed Network, Zonulin, Gluten, Glyphosate and Tight Junctions
9 – F100Research 2020, 9(F1000 Faculty Rev):69
10 – Mol Cell. 2016 Dec 1;64(5):982-992
11 – ScienceDaily November 23, 2016
15 – Cell November 25, 2020; 183(5): 1312-1324
16 – Harvard Medical School November 18, 2020
18 – Harvard Medical School November 18, 2020
19 – Frontiers in Immunology January 21, 2020 DOI: 10.1189/fimmu.2019.03141
20 – Frontiers in Immunology January 21, 2020 DOI: 10.1189/fimmu.2019.03141
