Pesquisadores desenvolveram um tratamento altamente avançado e implantável para o câncer cerebral que utiliza nanofibras multicamadas embutidas em medicamentos para eliminar tumores agressivos. A pesquisa detalha um sistema inovador de liberação de medicamentos “NanoMesh” que administra três medicamentos contra o câncer aprovados federalmente em um estado de sinergia farmacêutica
O Artigo
Ao contornar a barreira hematoencefálica restritiva e aplicar doses imediatas e de longa duração diretamente ao local tumoral após a cirurgia, essa tecnologia localizada previne com sucesso que células cancerígenas sofram mutações ou pivô, aumentando drasticamente as taxas de sobrevivência em modelos animais.
Sumário
- O Ataque Multidimensional: O glioblastoma adulto é a forma mais comum e agressiva de câncer cerebral, notoriamente difícil de tratar porque sua configuração celular altamente heterogênea permite que ele mute rapidamente e evite terapias com medicamento único. Para evitar que o câncer se desloce, os pesquisadores desenvolveram uma estratégia de tratamento multidimensional que ataca o tumor de vários ângulos moleculares simultaneamente.
- O Poder do Sinergismo Farmacêutico: Pesquisadores descobriram que combinar três medicamentos aprovados federalmente para glioblastoma, temozolomida, acriflavina e PT2385, desencadeia um fenômeno conhecido como sinergismo. Trabalhando em conjunto, os medicamentos combinados se mostram muito mais eficazes na destruição das células cancerígenas do que quando qualquer um dos compostos é administrado isoladamente.
- Contornando a Barreira Hematoencefálica: Quimioterapias sistêmicas tradicionais são fortemente restringidas pela barreira hematoencefálica, que bloqueia a entrada de medicamentos tóxicos pelo cérebro pela corrente sanguínea. O NanoMesh resolve isso entregando medicamentos localmente. Paradoxalmente, essa barreira atua a favor do paciente durante a terapia localizada, atuando como um escudo estrutural que prende o medicamento no cérebro e protege o restante do corpo dos efeitos colaterais tóxicos da quimioterapia.
- Engenharia de Nanofibras Eletrospunadas: Desenvolvido no NanoLab do Professor Andrew Steckl na UC ao lado do autor principal, Dr. Daewoo Han, o sistema de entrega depende de um campo elétrico para criar uma membrana de fibras eletrofiadas e intrincada. Esse processo constrói uma malha personalizada e multicamada, que oferece aos clínicos controle estrutural total sobre a geometria do implante, dosagem precisa dos medicamentos e o momento de liberação a longo prazo.
- Taxas de Sobrevivência Dobridas em Ensaios em Animais: A eficácia terapêutica do tri-fármaco NanoMesh foi validada durante testes em animais. Embora 100% dos modelos de glioblastoma não tratados tenham morrido entre 15 e 19 dias, a maioria dos camundongos tratados com o patch de nanofibras multicamada sobreviveu o dobro do tempo. Surpreendentemente, 40% dos camundongos tratados sobreviveram completamente ao experimento de 120 dias, mantendo um platô de sobrevivência que se estendeu por mais de 80 dias.
- Um Futuro Traduzível para Cânceres Complexos: A coautora Professora Betty Tyler, da Johns Hopkins, destaca que, embora as terapias atuais de linha de frente tenham alcançado com sucesso a sobrevivência dos pacientes, essa arquitetura de nanofibras localizadas oferece uma alternativa superior. A equipe colaborativa está otimizando ativamente estruturas avançadas de nanofibras para gerenciar a liberação de medicamentos a longo prazo, com o objetivo final de traduzir o sistema em ensaios clínicos humanos para glioblastoma e outros cânceres difíceis de tratar.
O Artigo
Pesquisadores da Universidade de Cincinnati e da Johns Hopkins Medicine desenvolveram um tratamento potencial para câncer cerebral que utiliza nanofibras embutidas com uma combinação de medicamentos que atuam em conjunto para atingir tumores.
Os medicamentos se mostraram mais eficazes em combinação do que quando administrados isoladamente e podem fornecer doses imediatas e duradouras para eliminar células cancerígenas.
O autor principal Daewoo Han, professor assistente na Faculdade de Engenharia e Ciências Aplicadas da UC, e o Professor Distinto de Pesquisa Andrew Steckl incorporaram os medicamentos em membranas de fibras eletrospinadas, criando um sistema de liberação de fármacos por nanofibras. O NanoLab de Steckl, na Universidade de Cincinnati, é um dos principais desenvolvedores dessa tecnologia, que utiliza um campo elétrico para criar uma malha de fibra multicamada para entrega de medicamentos, entre outros usos.
“Essa combinação é bem poderosa”, disse Steckl.
Glioblastoma é a forma mais comum e agressiva de câncer cerebral em adultos. Pesquisadores da UC e da Johns Hopkins descobriram que os três medicamentos aprovados federalmente usados para tratar glioblastoma (temozolomida, acriflavina e PT2385) funcionam melhor em combinação do que sozinhos, um fenômeno farmacêutico chamado sinergismo.
“Quando você soma tudo, três coisas podem acontecer”, disse Steckl. “A combinação é negativa; O efeito é aditivo, como um mais um igual a dois; ou é sinérgico, que é como um mais um igual a três.”
O estudo foi publicado na revista ACS Biomaterials Science & Engineering. A pesquisa foi apoiada por uma bolsa dos National Institutes of Health.
Steckl disse que o glioblastoma é extremamente difícil de tratar porque suas células heterogêneas permitem mutações que ajudam o câncer a escapar do tratamento.
“É difícil de controlar”, disse Steckl. “Ela entra pela janela e, quando você fecha a janela, ela entra pela porta. E quando você fecha isso, ele entra pela chaminé.”
Glioblastoma também apresenta alta recidiva. E a barreira hematoencefálica limita a eficácia de outras quimioterapias tradicionais.
“Nosso sistema NanoMesh foi projetado para resolver esses problemas permitindo a entrega localizada e prolongada de múltiplos medicamentos sinérgicos diretamente no local do tumor após a cirurgia”, disse Han, da UC.
Pesquisadores da UC trabalharam com uma equipe da Johns Hopkins Medicine, incluindo Betty Tyler, professora de neurocirurgia, e o pesquisador de pós-doutorado Hasan Slika. Tyler disse que os pesquisadores estão buscando atacar a doença com combinações de terapias.
“Infelizmente, os cânceres sabem como mudar de posição para evitar o tratamento terapêutico”, disse ela. “Então estamos abordando o tratamento de forma multidimensional.”
Tyler ajudou a desenvolver outras terapias inovadoras que hoje são comumente usadas para tratar o câncer.
“As terapias atuais aumentaram a sobrevivência dos pacientes e lhes proporcionaram mais aniversários”, disse ela. “Mas ainda estamos trabalhando para melhorar as opções.”
Em testes em animais, todos os camundongos não tratados com glioblastoma morreram em até 19 dias. Mas a maioria dos camundongos tratados com a malha de nanofibras de três camadas sobreviveu o dobro do tempo. E 40% sobreviveram além da conclusão de 120 dias do experimento em um platô que se estendeu por mais de 80 dias.
Han afirmou que, usando a malha de fibras eletrospinadas, os médicos podem controlar com precisão a dosagem, a liberação e a geometria do implante, o que contribui para sua eficácia. E assim como a barreira hematoencefálica protege o cérebro das toxinas, a barreira também protege o corpo dos efeitos colaterais tóxicos do medicamento aplicado ao cérebro, disse Han. Pesquisadores da UC estão agora trabalhando na otimização da liberação a longo prazo de medicamentos usando estruturas avançadas de nanofibras. E o sistema de entrega tem amplo potencial para aplicações em outras doenças difíceis de tratar, disse Han.
“O que vem a seguir vai ser muito empolgante”, disse Han. “Nosso objetivo final é avançar para um sistema clinicamente traduzível que melhore tanto a sobrevivência quanto a qualidade de vida de pacientes com cânceres difíceis de tratar, incluindo glioblastoma.”
Perguntas-chave respondidas:
P: Por que o glioblastoma é tão notoriamente difícil de tratar com medicamentos normais para câncer?
R: Porque atua como um mestre da evasão. Tumores de glioblastoma são compostos por tipos celulares incrivelmente diversos e mistos que podem mutar rapidamente no momento em que encontram um único medicamento contra o câncer. Como os pesquisadores descrevem, se você fechar a janela desse câncer, ele simplesmente escorrega pela porta ou desce pela chaminé. Combinado com a barreira hematoencefálica que impede que as quimioterapias padrão cheguem ao cérebro, o tratamento tem sido historicamente uma batalha difícil.
P: Como o “NanoMesh” entrega três drogas completamente diferentes sem sobrecarregar o cérebro?
R: Por meio de um processo avançado de manufatura chamado eletrofiação. Cientistas usam um campo elétrico para tecer uma malha altamente especializada e multicamadas a partir de pequenas nanofibras. Isso permite que os engenheiros prendam três medicamentos distintos, aprovados federalmente, dentro de camadas separadas do patch. Uma vez implantada no local cirúrgico, a malha dita com segurança o momento da liberação, fornecendo um impacto forte imediato seguido por um fluxo lento e contínuo de medicamento diretamente para as células tumorais restantes.
P: O que é “sinergismo” e como ele mudou os resultados de sobrevivência neste estudo?
R: Sinergismo é um fenômeno biológico em que múltiplos medicamentos trabalham juntos para criar um efeito muito maior do que a soma de suas partes individuais. Em vez de um efeito aditivo como 1 + 1 = 2, o sinergismo se comporta como 1 + 1 = 3. Ao combinar temozolomida, acriflavina e PT2385 dentro do NanoMesh, os medicamentos bloquearam as rotas de fuga do tumor. Essa parceria permitiu que 40% dos animais tratados sobrevivessem completamente além da marca de 120 dias do experimento em um platô estável e saudável.
Referência
“Codelivery Material System of Polymer Microfiber Structures for Synergistic Localized Therapy of Glioblastoma” by Daewoo Han, Hasan Slika, Aanya Shahani, Eliana S. Wolf, Charles G. Eberhart, Henry Brem, Betty Tyler, and Andrew J. Steckl. ACS Biomaterials Science & Engineering
DOI:10.1021/acsbiomaterials.5c01482
