Até agora, eles descobriram que reduzir a micróglia pela metade não afeta significativamente o consumo de álcool induzido pelo estresse. Em estudos futuros, eles planejam investigar se um déficit maior de micróglia afetará o comportamento.
Introdução
O uso de álcool entre as mulheres aumentou para igualar as taxas dos homens, mas as mulheres enfrentam riscos muito maiores à saúde, mesmo em níveis de consumo mais baixos.
Um crescente corpo de pesquisa está descobrindo as principais diferenças neurobiológicas sexuais que influenciam por que e como as mulheres bebem, com o estresse sendo um motivador mais proeminente para as mulheres.
Os cientistas agora estão investigando circuitos cerebrais, respostas neuroimunes e influências hormonais para entender melhor essas diferenças e desenvolver tratamentos mais personalizados e eficazes.
Este trabalho é especialmente urgente, pois as mortes relacionadas ao álcool e as complicações de saúde estão aumentando mais rapidamente nas mulheres, mas os tratamentos existentes foram amplamente projetados e testados em homens.
Fatos importantes:
- Vulnerabilidade biológica: As mulheres metabolizam o álcool de maneira diferente, levando a níveis mais altos de álcool no sangue e maiores riscos à saúde em doses mais baixas.
- Diferenças cerebrais: Os cérebros das mulheres mostram respostas neuroimunes distintas e vias impulsionadas pelo estresse ligadas ao transtorno do uso de álcool.
- Tratamentos personalizados necessários: Os medicamentos atuais para transtornos por uso de álcool são baseados em pesquisas focadas no sexo masculino, ressaltando a necessidade de terapias específicas para o sexo.
Estudo
O transtorno por uso de álcool é uma doença crônica que costumava afetar desproporcionalmente os homens. Mas, pela primeira vez na história, as mulheres estão se recuperando. Hoje, as mulheres nos Estados Unidos estão bebendo e se envolvendo no uso nocivo de álcool a taxas iguais às de seus colegas do sexo masculino.
Historicamente, a pesquisa sobre o transtorno por uso de álcool – caracterizado por uma capacidade prejudicada de controlar o uso de álcool, apesar das consequências negativas – tem se concentrado nos homens.
Mas, como o transtorno por uso de álcool em mulheres está aumentando, os pesquisadores estão descobrindo que homens e mulheres são motivados a beber por diferentes razões – e as mulheres enfrentam maiores riscos à saúde.
Agora, o Programa de Yale sobre Diferenças Sexuais no Transtorno do Álcool está explorando os fatores neurobiológicos do comportamento de beber e do transtorno do uso de álcool em mulheres.
Este trabalho está ajudando a informar o desenvolvimento de novas terapias que respondem às diferenças sexuais conhecidas no transtorno por uso de álcool – um avanço particularmente importante, uma vez que os tratamentos disponíveis aprovados pela FDA são baseados em pesquisas envolvendo principalmente (ou muitas vezes exclusivamente) homens.
“O transtorno por uso de álcool é incrivelmente heterogêneo”, diz Sherry McKee, PhD, professora de psiquiatria da Yale School of Medicine (YSM) e diretora do programa de Yale.
“Nem todo medicamento vai funcionar para todas as pessoas. E uma das peças-chave que está faltando em nossa pesquisa é o foco em sexo e gênero.
O uso de álcool é um problema crescente de saúde da mulher
No ano passado, os Centros de Controle e Prevenção de Doenças identificaram uma tendência preocupante – entre 2016 e 2021, as taxas de mortes relacionadas ao álcool aumentaram 35% em mulheres (e 27% em homens).
Alguns pesquisadores levantam a hipótese de que mudanças nas normas sociais podem ser um dos impulsionadores do aumento do consumo de álcool em mulheres.
“As mulheres agora estão ganhando mais, atrasando o casamento e atrasando o parto”, diz McKee.
“Acredita-se que isso possa criar mais tempo e espaço para beber.”
E, mesmo entre aqueles que são casados e começam famílias, as empresas de bebidas alcoólicas têm focado cada vez mais seu marketing nas mulheres. Termos como “suco de mamãe” cresceram em popularidade, e bebidas alcoólicas de gênero, como “água de mamãe”, apareceram nas prateleiras das lojas de bebidas.
“Vimos que o marketing para as mães normalizou a ‘cultura da mãe do vinho'”, diz Kelly Cosgrove, PhD, professora de psiquiatria, neurociência e radiologia e imagens biomédicas na YSM.
A pesquisa mostra que a pandemia COVID-19 exacerbou o aumento do consumo de álcool. Um estudo de 2020 descobriu que o número de dias em que as mulheres relataram uso pesado de álcool – pelo menos quatro drinques em algumas horas – aumentou 41%.
“Tinha a ver com a quantidade de tempo que as pessoas ficavam em casa e o estresse que estavam sofrendo”, explica Marina Picciotto, PhD, Charles BG Murphy Professor de Psiquiatria na YSM.
O aumento do uso de álcool é especialmente preocupante porque as mulheres enfrentam maiores riscos à saúde relacionados ao consumo de álcool com quantidades menores de álcool do que os homens. “Nós nos referimos a isso como o paradoxo risco-gravidade”, diz McKee.
Estudos descobriram que as mulheres que bebem correm um risco desproporcionalmente maior de danos cerebrais, déficits cognitivos, vários tipos de câncer, como câncer de mama, problemas cardiovasculares, lesão hepática e disfunção do sistema imunológico.
Beber também está associado a um maior risco de problemas de saúde mental e suicídio, agressão física e sexual e complicações relacionadas à gravidez e perinatais. Além disso, o álcool pode causar desequilíbrios hormonais e irregularidades menstruais.
O número de mortes relacionadas ao álcool não está apenas aumentando mais rapidamente entre as mulheres, mas também impulsionado por menores quantidades de álcool. Os homens precisam beber pelo menos 3,2 drinques por dia para ter maior risco de morte prematura, enquanto as mulheres só precisam consumir 1,8.
“Nem mesmo dois drinques por dia estão colocando uma mulher em risco significativamente maior”, diz McKee.
Essas disparidades se refletem no sistema de saúde. As visitas ao pronto-socorro relacionadas ao uso de álcool aumentaram 70% em mulheres versus 58% em homens entre 2006 e 2014, e as hospitalizações aumentaram 69% em mulheres (em comparação com 43% em homens) entre 2000 e 2015.
Por que o álcool afeta desproporcionalmente as mulheres?
As mulheres experimentam maiores riscos à saúde ao beber, em parte, porque metabolizam o álcool de maneira diferente dos homens. O álcool não é lipossolúvel. Em outras palavras, quando consumimos álcool, ele não entra no tecido adiposo – apenas se dispersa no tecido que contém água.
As mulheres tendem a ter uma porcentagem menor de água corporal e mais tecido adiposo do que os homens. Assim, eles têm menos líquido para diluir o álcool, levando a uma maior concentração de álcool no sangue (TAS).
Além disso, a principal enzima envolvida no metabolismo do álcool – álcool desidrogenase – é até 40% menos ativa nas mulheres.
Como resultado, quando uma mulher e um homem da mesma idade e peso bebem a mesma quantidade na mesma proporção, a mulher experimentará um TAS maior.
“Digamos que eles tenham 150 libras e 48 anos e consumam três drinques em duas horas”, diz McKee.
“O homem estará significativamente abaixo do limite legal de consumo de álcool para dirigir, e a mulher estará acima do limite legal de consumo – apenas por causa dessa diferença na forma como o álcool é metabolizado.”
Os tratamentos atuais para transtornos por uso de álcool não abordam as diferenças sexuais subjacentes
À medida que os danos relacionados ao álcool continuam a crescer entre as mulheres, elas também são menos propensas a procurar tratamento do que os homens. McKee acredita que o estigma social em torno do consumo de álcool é a principal razão para essa relutância.
Mas outro obstáculo é que os médicos não consideram as diferenças relacionadas ao sexo ao diagnosticar e tratar o transtorno por uso de álcool.
As mulheres, por exemplo, representam apenas cerca de 13% dos participantes estudados em pesquisas sobre abstinência, de acordo com uma revisão na Frontiers in Psychiatry.
Os ensaios de medicamentos para o tratamento do transtorno por uso de álcool também foram historicamente conduzidos principalmente em coortes masculinas.
Apenas 1% dos participantes do estudo envolvidos na pesquisa sobre dissulfiram – que, em 1948, se tornou o primeiro dos três medicamentos aprovados pela FDA para abuso de álcool – eram mulheres.
Estudos mostram que a naltrexona, outro medicamento aprovado pela FDA, tem maior probabilidade de ter efeitos colaterais em mulheres, como náuseas e distúrbios do sono, tornando-as menos propensas a manter o tratamento.
A pesquisa não revelou nenhuma diferença de sexo relacionada ao acamprosato, o terceiro medicamento aprovado pela FDA.
O Programa de Yale sobre Diferenças Sexuais no Transtorno do Álcool está investigando as principais diferenças entre os mecanismos subjacentes do vício em álcool em mulheres em comparação com homens. Uma de suas missões é criar terapias mais eficazes sob medida para as mulheres.
Pesquisas emergentes, por exemplo, mostram que os impulsionadores do uso de álcool diferem entre os sexos.
Enquanto os homens são mais propensos a beber para experimentar os aspectos positivos do álcool, como sentimentos de prazer e conexão social com outras pessoas, as mulheres são mais propensas a beber para ajudar a controlar o estresse.
“Então, estamos desenvolvendo medicamentos que visam a fisiopatologia do estresse”, diz McKee.
Isso pode ser explicado pelas principais diferenças sexuais no cérebro que surgem durante a adolescência, particularmente as diferenças nas interações de três sistemas neurais principais – o córtex pré-frontal, o estriado e a amígdala.
O córtex pré-frontal é responsável pelas funções executivas, como controle de impulsos e tomada de decisões. O estriado impulsiona comportamentos de busca de prazer e processa recompensas, e é ativado quando os indivíduos se envolvem em cenários de risco. A amígdala está associada às nossas respostas emocionais, especialmente aquelas relacionadas ao medo.
Estudos de imagens cerebrais mostraram que os homens têm maior ativação no corpo estriado, o que os torna mais propensos a se envolver em comportamentos de risco.
O córtex pré-frontal das mulheres, por outro lado, se desenvolve mais cedo do que nos homens – agindo como um freio à impulsividade. No entanto, as mulheres também apresentam maior reatividade da amígdala, o que as torna mais suscetíveis à ansiedade ou outros transtornos de humor.
Isso pode explicar por que as mulheres, ao contrário dos homens, não procuram o álcool pela emoção de beber, mas sim para lidar com emoções negativas, diz McKee.
Essas descobertas também podem explicar por que as mulheres que sofreram grandes estressores na primeira infância, como abuso ou negligência, podem ser especialmente vulneráveis ao desenvolvimento de transtorno por uso de álcool.
“O córtex pré-frontal e a amígdala são regiões-chave do cérebro que interagem com a experiência de adversidades na infância, traumas na infância e estresse”, diz McKee.
“Nossa hipótese de trabalho é que essas experiências levarão à internalização de distúrbios como ansiedade e depressão, que levam ao uso de álcool. Muitos dados sugerem que este é um caminho comum para o transtorno por uso de álcool em mulheres.
Um olhar mais atento sobre as diferenças sexuais no cérebro feminino
Os pesquisadores da Escola de Medicina de Yale estão agora mergulhando ainda mais fundo na compreensão de como as diferenças no cérebro podem estar impulsionando exclusivamente o transtorno do uso de álcool em mulheres. Cosgrove, por exemplo, está focado no sistema neuroimune.
“A maioria de nós está familiarizada com o sistema imunológico periférico – ele nos mantém saudáveis”, diz ela.
“Mas o cérebro tem seu próprio sistema imunológico, e estamos focados nisso porque é responsável pela função cerebral saudável. Está na raiz de tudo.”
A equipe de Cosgrove está usando um radiotraçador – uma substância radioativa usada em imagens médicas – que se liga a um tipo importante de célula imunológica no cérebro chamada microglia.
A microglia desempenha um papel crucial na manutenção da saúde do cérebro, e sua disfunção está associada a uma série de doenças neurodegenerativas, como doença de Alzheimer, doença de Parkinson e esclerose múltipla.
Usando tomografia por emissão de pósitrons, os pesquisadores estão investigando se existem diferenças entre a micróglia de homens e mulheres com transtorno por uso de álcool.
Eles estão descobrindo que as mulheres com transtorno por uso de álcool têm um déficit maior de micróglia do que seus colegas do sexo masculino.
As descobertas, diz Cosgrove, não são surpreendentes. O fato de as mulheres serem mais propensas do que os homens a sofrer de doenças autoimunes, como a esclerose múltipla, aponta para diferenças subjacentes aos processos imunológicos femininos.
“As mulheres têm sistemas imunológicos diferentes inerentemente”, diz ela.
Como a disfunção imunológica e a inflamação estão interligadas, quando parte do sistema neuroimunológico funciona mal, isso pode levar ao aumento ou inflamação crônica.
A pesquisa de Cosgrove sobre diferenças sexuais neuroimunes pode ajudar a explicar por que as mulheres são propensas a danos relacionados ao álcool, como doenças hepáticas relacionadas ao álcool.
“Essas diferenças sexuais são provavelmente impulsionadas por diferenças na inflamação”, diz Cosgrove.
“E podemos pensar em diferentes medicamentos e tratamentos para direcionar e tratar essa inflamação.”
A equipe de Cosgrove também está trabalhando para identificar outras diferenças no sistema neuroimune que podem ser mais fáceis de atingir terapeuticamente.
“O alvo que temos agora, TSPO [uma proteína expressa pela microglia], não é um alvo fácil de fazer um medicamento”, diz ela.
“Mas provavelmente existem outros alvos que podem nos dar novas ideias para o desenvolvimento de medicamentos.”
Enquanto isso, Picciotto está testando hipóteses levantadas por estudos como o de Cosgrove em camundongos. Ao alimentar camundongos fêmeas com um bloqueador de micróglia, por exemplo, sua equipe está estudando como isso altera a probabilidade de escolher o álcool em vez da água quando sob estresse.
Até agora, eles descobriram que reduzir a micróglia pela metade não afeta significativamente o consumo de álcool induzido pelo estresse.
Em estudos futuros, eles planejam investigar se um déficit maior de microglia afetará o comportamento dos camundongos.
Sua equipe mostrou, no entanto, que a redução da inflamação altera os comportamentos de busca de álcool.
Os pesquisadores bloquearam as vias de sinalização conhecidas por promover respostas inflamatórias usando uma droga chamada apremilast. Em humanos, este medicamento trata condições como artrite psoriática e psoríase em placas, reduzindo a inflamação.
Eles descobriram que a droga reduziu a probabilidade de os ratos escolherem álcool em vez de água.
Em estudos futuros, Picciotto espera identificar subtipos específicos de respostas inflamatórias que são importantes no contexto do transtorno por uso de álcool.
“Estamos interessados em saber se diferentes circuitos estão envolvidos em resposta ao consumo de álcool induzido pelo estresse em camundongos machos e fêmeas”, diz ela.
“E vamos continuar a analisar as consequências dessas respostas inflamatórias na sinalização neural.”
Prevendo um futuro de terapias personalizadas
Em janeiro deste ano, o ex-cirurgião geral dos EUA, Vivek Murthy, emitiu um relatório comunicando ao público pela primeira vez que o álcool é uma causa significativa de câncer – destacando ainda mais a necessidade urgente de terapias eficazes para o transtorno do uso de álcool.
A pesquisa em andamento no Programa de Yale sobre Diferenças Sexuais no Transtorno do Álcool está abrindo caminho para uma nova era de terapias mais personalizadas para as mulheres.
“Estamos apenas no começo de realmente entender o que há no cérebro e no corpo que difere entre homens e mulheres que bebem”, diz Picciotto.
McKee espera que seu programa ajude a contribuir para uma sociedade mais saudável em geral. “Nosso objetivo é melhorar a saúde de todos”, diz ela. “Nós realmente precisamos nos concentrar em uma perspectiva de medicina personalizada – particularmente no que diz respeito ao vício e ao álcool.”
As mulheres podem desenvolver transtorno por uso de álcool, independentemente do estágio da vida em que se encontrem. E não há vergonha em buscar apoio, dizem os pesquisadores.
“Pensamos nos adolescentes como sendo particularmente suscetíveis ao consumo problemático de álcool – e certamente são – mas as mulheres podem correr o risco de desenvolver padrões problemáticos de consumo ao longo da vida”, diz Picciotto. Pesquisas mostram que o uso de álcool, por exemplo, também está aumentando entre mulheres com 60 anos ou mais.
“Eventos estressantes da vida podem aumentar a ingestão de álcool de uma mulher de maneiras que são surpreendentes para elas, e há opções para elas obterem ajuda se precisarem diminuir o consumo de álcool durante momentos estressantes.”
Para obter recursos sobre como encontrar cuidados de qualidade baseados em evidências, as mulheres podem visitar o Navegador de Tratamento de Álcool do Instituto Nacional de Abuso de Álcool e Alcoolismo (NIAAA).
O Programa de Yale sobre Diferenças Sexuais no Transtorno do Álcool também está se inscrevendo para testes de medicamentos.
Autoria
Autor: Colleen Moriarty
Fonte: Yale
Contato: Colleen Moriarty – Yale
Referencias
- Becker, J. B., & Hu, M. (2008). “Sex Differences in Drug Abuse.” Frontiers in Neuroendocrinology, 29(1), 1-20. DOI: [10.1016/j.yfrne.2007.11.001](https://doi.org/10.1016/j.yfrne.2007.11.001)
- Brady, K. T., & Sinha, R. (2005). “Co-occurring Mental and Substance Use Disorders: A Clinical Perspective.” *The American Journal of Psychiatry*, 162(8), 1483-1490. DOI: [10.1176/appi.ajp.162.8.1483](https://doi.org/10.1176/appi.ajp.162.8.1483).
