Também oferece algumas das evidências mais fortes de que a perturbação circadiana não apenas se correlaciona com o risco de câncer, mas pode impulsionar ativamente a progressão do câncer.
Introdução
A interrupção crônica da circadia — como trabalho no turno da noite, horários irregulares ou jet lag frequente — acelera o desenvolvimento e a disseminação do câncer de mama agressivo. Pesquisadores descobriram que relógios internos perturbados não apenas enfraquecem as defesas imunológicas, mas também remodelam o tecido mamário saudável, criando condições que os tumores exploram.
Um receptor chave que supresse o sistema imunossupressor, LILRB4, surgiu como um “interruptor de desligamento” crucial que o câncer aproveita sob ritmos perturbados. Bloquear essa molécula reduziu o crescimento tumoral e a metástase, mesmo quando o sistema circadiano permaneceu perturbado. Esses achados destacam o horário do sono e a saúde circadiana como fatores negligenciados na progressão do câncer e apontam para novas estratégias terapêuticas.
Fatos Principais:
- Velocidades de Disrupção do Relógio Câncer: Modelos com ritmos circadianos perturbados desenvolveram tumores mais cedo e apresentaram disseminação mais agressiva.
- Via de Imunosupressão: A atividade aumentada da perturbação circadiana do receptor imunossupressor LILRB4, criando um ambiente favorável ao tumor.
- Novo Ângulo Terapêutico: Direcionar a LILRB4 reduziu a metástase mesmo sob condições circadianas perturbadas.
Fonte: Texas A&M
Estudo
Trabalhar no turno da noite, voar frequentemente entre fusos horários ou manter um horário de sono irregular faz mais do que nos deixar exaustos; Pode aumentar o risco de câncer de mama agressivo. Exatamente como e por que isso acontece permaneceu um mistério, até agora.
Um novo estudo da Faculdade de Artes e Ciências da Texas A&M, liderado pelo Dr. Tapasree Roy Sarkar, lança luz sobre essa ligação difícil de encontrar, descobrindo que as perturbações circadianas alteram a estrutura das glândulas mamárias e enfraquecem as defesas do sistema imunológico, ao mesmo tempo em que aponta para uma nova forma de combater esses efeitos.
“Câncer marca o tempo”, disse Sarkar. “Se seu relógio interno for perturbado, o câncer se aproveita — mas agora encontramos uma nova forma de reagir.”
Quando o relógio termina, o perigo está em andamento
Os ritmos circadianos — nosso relógio interno de 24 horas — fazem muito mais do que regular o sono. Eles ajudam a coordenar a liberação de hormônios, a reparação dos tecidos e a vigilância do sistema imunológico.
Quando interrompidos, as defesas naturais do corpo começam a fraquejar.
“O ritmo circadiano orquestra como nossos tecidos funcionam e como nosso sistema imunológico reconhece perigos”, disse Sarkar. “Quando esse ritmo é interrompido, as consequências podem ser seriamente perigosas.”
Para investigar esses efeitos, os pesquisadores usaram dois grupos de modelos geneticamente modificados que desenvolvem câncer de mama agressivo. Um grupo vivia em um horário normal de dia e noite, enquanto o outro vivia em um ciclo de luz interrompido que desregulou seus relógios internos.
As descobertas, publicadas na revista do grupo Nature Oncogene, foram impressionantes.
Modelos típicos desenvolvem câncer por volta do marcador de 22 semanas. O grupo com perturbação circadiana, no entanto, mostrou sinais de câncer muito antes — com quase 18 semanas.
Tumores em modelos com perturbação circadiana também eram muito mais agressivos e muito mais propensos a se espalhar para os pulmões, um indicador chave de desfechos ruins em pacientes com câncer de mama.
Ao mesmo tempo, a disrupção do relógio interno dos modelos suprimiu as defesas imunológicas, criando um ambiente mais favorável ao crescimento do câncer.
“Não era só que os tumores cresciam mais rápido”, disse Sarkar. “O sistema imunológico foi ativamente contido, criando condições mais favoráveis para que as células cancerígenas sobrevivam e se espalhem.”
Mas os efeitos não se limitaram apenas aos próprios tumores. Os pesquisadores também descobriram que a perturbação circadiana de longo prazo alterava a composição do tecido mamário saudável, tornando-o mais vulnerável ao câncer.
“Observamos mudanças claras na morfologia das glândulas mamárias, o tecido produtor de leite da mama”, disse Sarkar.
Um 'interruptor' imune revelado
Para entender como as perturbações circadianas afetavam o tecido mamário saudável e suprimiam as defesas imunológicas, os pesquisadores analisaram mais de perto o interior dos tumores.
Uma molécula se destacou: o receptor B4 do tipo imunoglobulina dos leucócitos (LILRB4), um receptor já conhecido por suprimir respostas imunes em vários tipos de câncer.
Em condições normais, LILRB4 ajuda a prevenir inflamações excessivas e protege tecidos saudáveis.
No câncer, porém, ele pode entrar em sobrecarga e se tornar perigoso. Pense no LILRB4 como o “botão de desligar” do sistema imunológico.
“LILRB4 atua como um ponto de controle imuno”, disse Sarkar. “Quando focamos no LILRB4, o microambiente tumoral tornou-se menos imunossupressor e, mesmo sob condições circadianas perturbadas, observamos menos disseminação do câncer.”
Desativar esse ponto de controle imunológico ajudou a restaurar a capacidade do sistema imunológico de reagir, sugerindo uma nova abordagem terapêutica para tratar cânceres de mama agressivos ligados a perturbações circadianas.
“Quando começamos a intervir e regular a atividade do LILRB4, observamos significativamente menos metástase do câncer e crescimento tumoral”, disse Sarkar.
Um novo contexto para um alvo conhecido: tratamento personalizado do câncer
Ao vincular experimentalmente as perturbações circadianas à progressão do câncer de mama, o estudo abre novas portas para terapias direcionadas para pacientes cujos estilos de vida ou profissões as colocam em risco circadiano crônico.
“Este estudo mostra o que pode acontecer quando nosso relógio interno é repetidamente perturbado e como podemos começar a reparar os danos”, disse Sarkar.
Também oferece algumas das evidências mais fortes de que a perturbação circadiana não apenas se correlaciona com o risco de câncer, mas pode impulsionar ativamente a progressão do câncer.
“O estudo reformula o sono e o tempo como atores poderosos na progressão e tratamento do câncer”, disse Sarkar.
E em um mundo que funciona 24 horas por dia, as implicações vão muito além do laboratório. Estima-se que de 12 a 35% dos americanos trabalham em horários irregulares, incluindo turnos noturnos e rotativos.
“Uma parte significativa da população trabalha turnos noturnos ou em turnos rotativos”, disse Sarkar. “Isso torna a compreensão do impacto das perturbações circadianas no risco de câncer extremamente importante.”
O próximo grande projeto da equipe de pesquisa é investigar como os efeitos das perturbações circadianas crônicas podem ser revertidos em humanos, com o objetivo de melhorar os resultados de saúde para trabalhadores do turno da noite e outros com horários irregulares de sono, como comissários de bordo e viajantes frequentes.
“Nosso próximo objetivo é entender melhor como podemos reverter os efeitos da perturbação circadiana e ajudar a avançar a saúde humana com impacto no mundo real”, disse Sarkar.
O câncer pode marcar o tempo — mas com descobertas monumentais como essas, os cientistas estão aprendendo a controlar o relógio.
Perguntas-chave respondidas:
P: Como a perturbação circadiana contribui para o câncer de mama agressivo?
R: Ritmos sono-vigília interrompidos enfraquecem as defesas imunes, alteram a estrutura do tecido mamário e criam condições que permitem que tumores cresçam mais cedo e se espalhem de forma mais agressiva.
P: Qual o papel do LILRB4 na progressão do câncer?
R: O LILRB4 funciona como um “botão de desligar” imune que se torna hiperativo durante a interrupção circadiana, suprimindo a vigilância imune e permitindo que tumores prosperem. Bloqueá-lo reduz a metástase.
P: Por que trabalhadores do turno da noite e viajantes frequentes estão em maior risco?
R: O desalinhamento crônico do ritmo sobrecarrega os sistemas imunes e de reparação tecidual, tornando o corpo mais vulnerável ao desenvolvimento de tumores e acelerando a progressão do câncer ao longo do tempo.
Referência
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