Os pesquisadores acreditam que direcionar um desequilíbrio químico poderia tratar o lúpus de forma mais eficaz sem intervenções sistêmicas de imunossupressão.
Introdução
Pacientes com lúpus têm um desequilíbrio em uma via química crucial em seus corpos, de acordo com um estudo da Nature publicado na quarta-feira.
Os pesquisadores descobriram que esse desequilíbrio produz mais células causadoras de doenças que promovem o lúpus. Se esse desequilíbrio químico puder ser corrigido, eles acreditam que o lúpus pode ser revertido.
Os tratamentos atuais para lúpus geralmente visam os sintomas ou suprimem amplamente o sistema imunológico, levando a efeitos colaterais. Os pesquisadores acreditam que direcionar o desequilíbrio químico específico identificado poderia tratar o lúpus de forma mais eficaz sem intervenções sistêmicas de imunossupressão.
O lúpus é uma doença autoimune crônica que faz com que o corpo ataque seus próprios tecidos e órgãos, incluindo articulações, pele, rins, células sanguíneas, cérebro, coração e pulmões.
Atualmente, não há cura para o lúpus.
Uma surpreendente 'mudança molecular'
O produto químico que os pesquisadores identificaram é o receptor de hidrocarboneto de arila (AHR).
AHR é uma proteína chave envolvida no desequilíbrio das células imunes em pacientes com lúpus. Ele regula a resposta do corpo a poluentes ambientais, bactérias e metabólitos. Embora a AHR esteja presente em todas as células, nem sempre está ativa.
Os pesquisadores descobriram que os pacientes com lúpus reduziram a atividade do AHR. Essa redução leva a um aumento das células T auxiliares foliculares e periféricas, que estão envolvidas na inflamação e na autoimunidade.
No entanto, quando a atividade da AHR aumenta, essas células T são reprogramadas para serem células T que promovem a cicatrização de feridas e a proteção da barreira.
O Dr. Jaehyuk Choi, professor associado de dermatologia da Northwestern University Feinberg School of Medicine e autor sênior do estudo, explicou que o AHR pode ser comparado a “um interruptor molecular” que determina o destino das células imunológicas.
Ao desenvolver terapias que visam o AHR em células T desonestas, os pesquisadores acreditam que podem ser capazes de reverter o lúpus.
O Dr. Choi e o Dr. Deepak Rao, professor assistente de medicina da Harvard Medical School, expressaram sua surpresa ao descobrir que o AHR poderia ser vital para reverter a autoimunidade, uma vez que o receptor não tinha conexão conhecida com ele.
O Dr. Rao, que também é autor sênior do estudo, acrescentou que foi inicialmente surpreendente descobrir que uma célula T envolvida na cicatrização de feridas seria o oposto de uma célula T autoimune.
“Essas duas populações de células T com essas duas funções não estão obviamente conectadas ou relacionadas”, disse ele. Ele acrescentou que não poderia ter previsto que, quando as células T de cicatrização de feridas aumentassem, as células T autoimunes diminuiriam e vice-versa.
As células T impulsionam a autoimunidade
As células T auxiliares foliculares e periféricas são conhecidas por desempenhar um papel importante na condução do lúpus, disse o Dr. Rao.
No lúpus, o corpo do paciente produz autoanticorpos, anticorpos que atacam os tecidos próprios. As células B geram esses autoanticorpos sob o controle de células T autoimunes desonestas.
Portanto, ao converter essas células T autoimunes em células envolvidas na cicatrização de feridas, a produção de autoanticorpos é reduzida, diminuindo assim a autoimunidade.
“É quase como uma aerodinâmica celular, onde se você pode bloquear uma parte, então a jusante é bloqueada”, explicou o Dr. Choi.
Ele destacou as descobertas do estudo que demonstram que a adição de AHR a células T perigosas em cultura de células as transforma em células de cicatrização de feridas. Essas células reprogramadas não podem mais ajudar as células B a produzir autoanticorpos.
O Dr. Rao acrescentou que essas células T perigosas também estão presentes em outras condições autoimunes, como a artrite reumatóide, levantando a questão de saber se os alvos de drogas para essas células podem se aplicar a essas condições.
Tratamento sem imunossupressão
O estudo analisou 19 pacientes com lúpus e comparou suas células imunológicas com as de 19 pessoas saudáveis.
Apesar do pequeno tamanho inicial da amostra, os autores disseram ao que acreditam que suas descobertas se aplicam a todos os pacientes porque foram corroboradas por estudos genéticos.
O Dr. Choi explicou que suas descobertas também foram validadas nos ensaios clínicos TULIP da AstraZeneca. Esses ensaios testaram o anifrolumabe, um medicamento que interage com a via AHR, e descobriram que ele controlou com sucesso os sintomas do lúpus.
Os tratamentos atuais para lúpus são prescritos para resolver os sintomas ou provocar amplos efeitos imunossupressores, reduzindo a atividade das células B e T.
No entanto, quando as células T perigosas são direcionadas explicitamente com AHR, os pacientes podem experimentar a reversão da doença sem comprometer sua imunidade geral.
Além disso, o aumento de células envolvidas no reparo de feridas e barreiras pode ajudar a aliviar problemas gastrointestinais em pacientes com lúpus.
“Houve uma série de estudos que sugeriram anormalidades na função de barreira ou integridade de barreira em pacientes com lúpus, especialmente no intestino”, disse o Dr. Rao. “Então, pode-se imaginar que poderia haver um efeito benéfico disso.”
Atualmente, a equipe dos Drs. Choi e Rao está trabalhando para identificar terapias específicas que visam seletivamente apenas células T perigosas.
Como o AHR está presente em todas as células, a administração ampla de tratamentos direcionados ao AHR pode causar efeitos adversos sistêmicos, que os autores estão tentando evitar.
Atualmente, já existem medicamentos no mercado que ativam o AHR, como o toparinof, um creme tópico aprovado para o tratamento da psoríase.
Principais contribuintes ambientais para o lúpus?
Os pesquisadores não sabem por que a AHR está envolvida na progressão do lúpus. Atualmente, também não se sabe por que algumas pessoas contraem lúpus e outras não, embora os pesquisadores acreditem que seja uma combinação de exposições genéticas e ambientais a toxinas e infecções.
Dado o papel do AHR na resposta a fatores ambientais, o Dr. Choi disse que suas descobertas podem sugerir que os principais fatores ambientais contribuem para o lúpus.
Talvez o AHR, “que normalmente integra informações de fora ou do ambiente … deu errado em pacientes com lúpus”, e os pacientes podem ser capazes de resolver seu lúpus apenas por meio de mudanças no estilo de vida, especulou o Dr. Choi.
“Acho que isso precisa de mais pesquisas, mas é uma ideia interessante que podemos pensar agora”, disse ele.
