Cuidado com isso à medida que envelhece. Pode fazer com que o sangue se acumule e coagule no coração (que também pode viajar para o cérebro) e aumenta o risco de derrame em três a cinco vezes.
Resumindo
- A fibrilação atrial (FA) é uma preocupação crescente de saúde global, afetando milhões e aumentando drasticamente com a idade. Afeta significativamente a qualidade de vida e representa um fardo econômico substancial para os sistemas de saúde
- A disfunção mitocondrial desempenha um papel crucial no desenvolvimento da FA, afetando a produção de energia, o equilíbrio iônico celular e os níveis de estresse oxidativo. Essa disfunção contribui para a remodelação elétrica e estrutural do coração
- Vários medicamentos existentes, particularmente aqueles usados para o controle do diabetes, como inibidores de DPP-4 e inibidores de SGLT2, mostram-se promissores na melhoria da função mitocondrial e potencialmente na redução do risco de FA
- Terapias emergentes direcionadas à função mitocondrial, incluindo novos medicamentos e terapias genéticas, estão sendo desenvolvidas e podem oferecer novas abordagens para a prevenção e tratamento da FA no futuro
- Manter a saúde mitocondrial por meio de escolhas de estilo de vida e discutir terapias direcionadas às mitocôndrias com profissionais de saúde pode ajudar a reduzir o risco de FA, especialmente à medida que você envelhece.
Introdução
A fibrilação atrial (FA) é uma epidemia silenciosa que está se instalando silenciosamente em todo o mundo. Como o tipo mais comum de ritmo cardíaco anormal, afeta milhões de pessoas em todo o mundo, com estimativas de prevalência variando de 1% a 2% da população em geral nos EUA.1
Quando você tem fibrilação atrial, o sistema elétrico do seu coração fica descontrolado, causando ritmos irregulares e às vezes rápidos. Isso coloca você em um risco muito maior de derrame – três a cinco vezes maior, para ser exato. O motivo? Seu batimento cardíaco irregular pode fazer com que o sangue se acumule e coagule no coração, e esses coágulos podem viajar para o cérebro.2
O que é particularmente alarmante é como o risco de desenvolver FA aumenta drasticamente com a idade. Embora seja relativamente raro em adultos mais jovens, afetando apenas cerca de 0,1% das pessoas com menos de 55 anos,3 a prevalência é estimada em 6,4% para pessoas de 65 a 69 anos e 28,5% para pessoas com mais de 85 anos.4
Mas a FA não é apenas um problema dos idosos. Em alguns casos, pode ocorrer em uma idade muito mais jovem devido a fatores genéticos ou defeitos cardíacos congênitos. Para esses pacientes mais jovens, o culpado é frequentemente encontrado nas veias pulmonares, onde a atividade elétrica anormal pode desencadear episódios de FA.
Embora esse tipo de FA, conhecido como FA paroxística, muitas vezes possa ser tratado com sucesso com ablação da veia pulmonar, a história é bem diferente para pacientes mais velhos.
À medida que você envelhece, o tecido cardíaco degenera naturalmente e várias condições de saúde podem afetar a estrutura e o metabolismo do coração. Esses fatores se combinam para criar um ambiente propício para FA persistente ou permanente, que é muito mais difícil de tratar com eficácia.
O impacto da FA vai muito além de apenas um batimento cardíaco irregular. Diminui significativamente sua qualidade de vida, aumenta o risco de outros problemas de saúde e até encurta sua expectativa de vida.
O ônus econômico também é substancial. Somente nos Estados Unidos, o custo do tratamento da FA foi de impressionantes US$ 6,65 bilhões em 2005, incluindo US$ 2,93 bilhões (44%) para hospitalizações.5
Em uma população com seguro privado nos EUA, o custo anual direto da FA foi estimado em US$ 15.553 por paciente, US$ 12.349 a mais do que os inscritos sem FA.6
Esses custos só aumentaram com a introdução de novos medicamentos anticoagulantes. À medida que a população nos países desenvolvidos continua a envelhecer, o número de pessoas afetadas pela FA deve aumentar drasticamente.
Essa iminente crise de saúde ressalta a necessidade urgente de uma melhor compreensão de como a FA se desenvolve e de estratégias aprimoradas de prevenção e tratamento.
O papel das mitocôndrias na FA
No centro dessa condição complexa está um jogador fascinante e muitas vezes esquecido: suas mitocôndrias. Essas pequenas potências dentro de suas células estão implicadas no desenvolvimento da FA desde a década de 1970.
As mitocôndrias são abundantes em células metabolicamente ativas, como cardiomiócitos, as células musculares especializadas do coração.
Seu trabalho principal é produzir adenosina 5′-trifosfato (ATP), a moeda de energia que alimenta quase todos os processos celulares, incluindo o trabalho mecânico dos batimentos cardíacos e a intrincada dança dos íons que mantém o sistema elétrico do coração em ritmo.
Quando a FA se instala, ela coloca um enorme estresse nas células do coração. Nos estágios iniciais da FA paroxística ou persistente de curta duração, suas mitocôndrias tentam acompanhar aumentando a produção de ATP.
Mas com o tempo, essa produção começa a vacilar, sinalizando disfunção mitocondrial. As consequências desse déficit de energia são de longo alcance.
Com menos ATP disponível, todos os processos dependentes de energia nas células cardíacas começam a sofrer. O delicado equilíbrio de íons dentro e fora de suas células é interrompido, as reações enzimáticas diminuem e a própria contração e relaxamento do músculo cardíaco é comprometida.
Suas células, desesperadas por energia, começam a depender mais da glicólise, uma forma menos eficiente de produção de energia que ocorre no citoplasma da célula e não nas mitocôndrias.
Essa mudança para a glicólise e o aumento da produção de lactato são uma reminiscência do efeito Warburg observado em tumores de crescimento rápido. É um sinal de que as células do coração estão sob estresse metabólico severo.
Esse estresse ativa um sensor de energia celular chamado adenosina monofosfato proteína quinase (AMPK). Quando os níveis de ATP caem e os níveis de AMP aumentam, a AMPK entra em ação, mudando as vias metabólicas para a glicólise e freando os processos anabólicos que consomem energia.
Mas a influência da AMPK se estende além do metabolismo. Também pode afetar os canais iônicos nas células cardíacas, incluindo o canal de potássio sensível ao ATP e o lento canal interno de cálcio. Essas mudanças alteram as propriedades elétricas das células cardíacas, potencialmente exacerbando a arritmia.
Curiosamente, a ativação da AMPK é observada na FA intermitente, mas não na FA de longa duração, sugerindo que pode ser uma resposta compensatória ao estresse metabólico inicial induzido pela arritmia.
A disfunção mitocondrial é uma das principais fontes de ROS
Mas os problemas não param por aí. As mitocôndrias disfuncionais tornam-se uma importante fonte de espécies reativas de oxigênio (ROS), particularmente ânions superóxido.
Essas moléculas altamente reativas causam estragos em suas células, oxidando proteínas críticas como o receptor de rianodina (RyR2) no retículo sarcoplasmático e o canal interno de sódio na membrana celular.
Essas mudanças oxidativas alteram diretamente a excitabilidade das células cardíacas e como elas se comunicam umas com as outras, criando um terreno fértil para manter os circuitos elétricos caóticos da FA.
O dano causado pela disfunção mitocondrial se estende além das células cardíacas individuais. Ele desencadeia a liberação de citocinas inflamatórias, ativa fibroblastos e promove a deposição de tecido conjuntivo no coração. Essa remodelação estrutural do tecido cardíaco aumenta ainda mais a probabilidade de desenvolvimento e persistência da FA.
A ligação entre a função mitocondrial alterada e o aumento do risco de FA é apoiada por dados experimentais e clínicos.
Mas para realmente entender como a disfunção mitocondrial contribui para a FA, você precisa observar vários aspectos-chave: estrutura mitocondrial, biogênese e estresse oxidativo.
Alterações na estrutura mitocondrial na FA
Quando se trata de estrutura, as mitocôndrias no tecido cardíaco afetado pela FA mostram mudanças significativas. Em modelos animais de FA persistente, os pesquisadores observaram degradação inicial das miofibrilas (as unidades contráteis do músculo cardíaco) e acúmulo de glicogênio.
Isso é seguido pelo alongamento das mitocôndrias e mudanças na orientação de suas membranas internas dobradas chamadas cristas. Em camundongos com FA e insuficiência cardíaca, as mitocôndrias nas células cardíacas atriais apresentam danos ainda mais graves, incluindo inchaço da matriz mitocondrial e ruptura das membranas mitocondriais internas e externas. Essas mudanças estruturais estão diretamente ligadas à diminuição da produção de ATP.
Estudos em humanos também revelaram anormalidades mitocondriais na FA.7 8 9 Amostras de tecido atrial de pacientes com FA mostram um número aumentado de mitocôndrias, muitas vezes com formas alteradas.10
Alguns estudos encontraram mitocôndrias inchadas com ruptura parcial ou completa de sua estrutura interna. Essas alterações parecem estar relacionadas à sobrecarga de cálcio nas células, pois podem ser evitadas por bloqueadores dos canais de cálcio.
A biogênese mitocondrial é interrompida na FA
O processo de biogênese mitocondrial – a criação de novas mitocôndrias – é um processo biológico complexo que controla a auto-renovação das organelas e a manutenção do DNA mitocondrial, garantindo a homeostase celular.11
Esse processo envolve a ação coordenada de inúmeras proteínas reguladoras, a maioria das quais é codificada pelo DNA nuclear, com alguns atores-chave codificados pelo DNA mitocondrial.12
O regulador mestre da biogênese mitocondrial é uma proteína chamada PGC-1α (coativador de receptor-γ ativado por proliferador de peroxissomo 1-α).13 Em condições normais, a alta demanda de energia aumenta a expressão de PGC-1α, estimulando a produção de novas mitocôndrias.
Como mencionado, na fibrilação atrial (FA), há evidências de disfunção mitocondrial, caracterizada por alterações funcionais e morfológicas. Estudos revelaram anormalidades ultraestruturais mitocondriais em pacientes com FA humana, incluindo modificações na forma, volume e remodelação da ultraestrutura das cristas em cardiomiócitos atriais.14
A pesquisa também mostrou que o dano ao DNA mitocondrial ocorre na FA humana.15A sobrecarga inicial de cálcio e os altos níveis crônicos de estresse oxidativo nos átrios fibriladores podem explicar o rápido dano ao DNA mitocondrial na FA humana.
Não surpreendentemente, melhorar a função mitocondrial também se mostrou promissor na redução da suscetibilidade à FA.
Outro fator: estresse oxidativo
O estresse oxidativo é outro fator crucial na disfunção mitocondrial observada na FA. Embora suas mitocôndrias sempre produzam algumas espécies reativas de oxigênio como subproduto da produção de energia, essa produção fica fora de controle na FA.
Estudos do músculo atrial de pacientes com FA encontraram atividade reduzida dos complexos I e II da cadeia de transporte de elétrons, aumento da atividade do complexo V e um aumento correspondente na produção de superóxido.16
Esse estresse oxidativo tem efeitos abrangentes, alterando a transcrição gênica, danificando o DNA mitocondrial, aumentando a atividade de enzimas pró-oxidantes como NADPH oxidase e xantina oxidase e desencadeando inflamação local.
O dano oxidativo se estende às principais proteínas envolvidas no manuseio do cálcio, como os receptores de rianodina, fazendo com que vazem cálcio do retículo sarcoplasmático.
Essa interrupção na homeostase do cálcio pode, por sua vez, levar a ainda mais produção de ROS pelas mitocôndrias, criando um ciclo vicioso.
O estresse oxidativo e a inflamação também regulam positivamente a expressão do fator de crescimento transformador β1 (TGF-β1), promovendo fibrose do miocárdio atrial – um componente chave do remodelamento estrutural que perpetua a FA.
De forma encorajadora, estudos em animais mostraram que os tratamentos direcionados ao estresse oxidativo podem prevenir o desenvolvimento de FA e a remodelação atrial associada.17
Por exemplo, o antioxidante probucol demonstrou atenuar o estresse oxidativo, inibir a sinalização inflamatória e prevenir o desenvolvimento de FA e o remodelamento atrial.
Da mesma forma, o aumento genético da capacidade antioxidante das mitocôndrias em camundongos foi suficiente para prevenir anormalidades estruturais mitocondriais, vazamento de cálcio do retículo sarcoplasmático e suscetibilidade à FA.
Tratamentos medicamentosos comuns e suplementos úteis
Dado o papel crucial da disfunção mitocondrial na FA, há um interesse crescente em intervenções farmacológicas que possam melhorar a função mitocondrial e potencialmente prevenir ou tratar a FA. Várias classes de medicamentos, alguns já em uso para outras condições, como diabetes, mostram-se promissores nessa área.
Os inibidores da dipeptidil peptidase-4 (DPP-4), uma classe de medicamentos usados para tratar o diabetes tipo 2, mostraram potencial na redução do risco de FA. Esses medicamentos funcionam aumentando os níveis de hormônios incretinas, que por sua vez estimulam a liberação de insulina e inibem o glucagon.
Mas seus benefícios vão além do controle do açúcar no sangue. Nas células cardíacas, os inibidores da DPP-4 podem atenuar o estresse oxidativo e melhorar a função mitocondrial.
A ubiquinona, também conhecida como coenzima Q10, é outro composto que ganhou atenção por seu papel potencial na prevenção da FA. Esta substância natural é um cofator importante na cadeia de transporte de elétrons mitocondrial e um potente antioxidante.
Os níveis de CoQ10 no coração podem diminuir com a idade, uso de estatinas ou devido a fatores genéticos.
Alguns estudos mostraram que a suplementação de CoQ10 pode melhorar a função respiratória mitocondrial e reduzir o estresse oxidativo,18 19 e em pacientes com insuficiência cardíaca, o tratamento com CoQ10 demonstrou reduzir significativamente os principais eventos cardiovasculares adversos20 e diminuir a taxa de mortalidade.21
Embora não haja evidências diretas de que a CoQ10 melhore a FA, parece razoável supor que sim, e seu bom perfil de segurança a torna uma candidata interessante para pesquisas futuras como terapia adjuvante em certas situações de risco de FA.
Os fibratos, que são usados para tratar altos níveis de triglicerídeos, também podem ter um papel na prevenção da FA por meio de seus efeitos na função mitocondrial. Essas drogas ativam o PPARα, que pode influenciar a função mitocondrial através da via PPARα/PGC-1α.
Estudos em animais mostraram que os fibratos podem reverter parte da remodelação metabólica e elétrica associada à FA.22
Embora haja algumas evidências de que medicamentos hipolipemiantes, incluindo fibratos, podem estar associados a uma menor prevalência de FA em certas populações de pacientes, os benefícios clínicos para os resultados da FA não foram completamente avaliados.
Embora esses medicamentos existentes sejam promissores, os pesquisadores também estão desenvolvendo novos medicamentos voltados especificamente para a função mitocondrial.
Uma dessas abordagens é uma combinação sintética de quatro aminoácidos (um tetrapeptídeo) e é chamada de elamipretida, que é projetada para melhorar a energia mitocondrial e reduzir a geração de ROS, estabilizando a membrana mitocondrial.23
Os resultados iniciais na insuficiência cardíaca foram promissores, mostrando melhorias na função mitocondrial e nos volumes do ventrículo esquerdo.24
Os anticoagulantes também são frequentemente prescritos para FA. Um dos mais recomendados é o Eliquis, um tipo de medicamento conhecido como anticoagulante oral direto.
No entanto, o Eliquis pode ser caro, potencialmente custando até US $ 594 por mês, dependendo do seu seguro.25 No entanto, a nova legislação agora visa reduzir os custos dos medicamentos para os beneficiários do Medicare.
A função mitocondrial afeta muitos aspectos da remodelação atrial
Como você pode ver, a relação entre disfunção mitocondrial e FA é complexa e multifacetada. Suas mitocôndrias desempenham um papel crucial na manutenção do equilíbrio energético e da estabilidade elétrica das células cardíacas.
Quando eles vacilam, isso desencadeia uma cascata de eventos que podem levar ao desenvolvimento e perpetuação da FA.
De mudanças estruturais nas próprias mitocôndrias à biogênese prejudicada e aumento do estresse oxidativo, a disfunção mitocondrial toca em muitos aspectos da remodelação atrial.
A boa notícia é que esse entendimento abre novos caminhos para prevenção e tratamento. Muitas estratégias para melhorar a função mitocondrial mostram-se promissoras na redução do risco de FA.
É por isso que, à medida que você envelhece, manter a saúde mitocondrial se torna cada vez mais importante para preservar o ritmo do coração. Embora você não possa controlar todos os fatores que influenciam o risco de FA, existem etapas que você pode seguir para apoiar sua função mitocondrial e potencialmente reduzir seu risco.
O exercício regular, particularmente as atividades aeróbicas, pode estimular a biogênese mitocondrial e melhorar a função mitocondrial. Andar ao sol ao meio-dia solar com roupas mínimas é uma ótima estratégia, além de reduzir a ingestão de óleos de sementes.
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Referências:
1 – Circ Res. 2020 Jun 19;127(1):4-20
2 – Stroke. 2016 Mar; 47(3): 895–900
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14 – J Clin Med. 2021 Jun; 10(11): 2385
15 – Int J Mol Sci. 2021 Aug; 22(16): 8463
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17 – Antioxid Redox Signal. 2014 Mar 10;20(8):1268-85
18 – Scientific Reports Volume 9, Article Number: 7995 (2019)
20 – Circ Heart Fail. 2016 Apr;9(4):e002639
21 – Life Extension Magazine August 2023
22 – Br J Pharmacol. 2016 Mar; 173(6): 1095–1109
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